SOMMAIRE

pages Pages

Avant-propos par M. Alain Claeys 3

Ouverture de la séance 7

Introduction : les cellules souches dans l'évolution de la biologie 9

Table ronde n° 1 : Les caractéristiques des cellules souches 17

Table ronde n° 2 : Les enjeux pour la recherche. La position de la France 31

Table ronde n° 3 : Quelles utilisations des cellules souches : l'enjeu de la santé 53

Table ronde n° 4 : Les enjeux économiques 85

Table ronde n° 5 : Le clonage scientifique : quelles perspectives ? 119

Paris, le 21 février 2006

Madame, Monsieur,

Dans le cadre de la préparation de mon rapport concernant « Les recherches sur le fonctionnement des cellules vivantes », demandé à l'Office par le Bureau de l'Assemblée nationale, j'ai souhaité organiser une journée d'auditions publiques ouvertes à la presse sur le problème particulier des cellules souches adultes et embryonnaires.

L'audition de spécialistes du sujet s'avérait absolument nécessaire pour au moins deux raisons majeures. D'une part l'extrême rapidité des travaux menés dans ce domaine rend difficile un suivi précis et un recul critique permettant de distinguer les faits avérés des annonces sans lendemain. D'autre part les retards ont été pris dans l'application de la loi d'août 2004 et il y a des dangers d'amalgame entre les cellules souches embryonnaires et la transposition nucléaire.

Cette nécessité s'est aussi imposée à moi compte tenu du véritable déferlement médiatique qui a accompagné, tout au long de l'année 2005, les nouvelles en provenance de Corée. En effet, on s'en souvient, une équipe coréenne avait revendiqué la production de plusieurs lignées de cellules souches embryonnaires humaines en utilisant la technique de la transposition nucléaire.

Aussitôt le pas avait été allègrement franchi : la possibilité de guérison d'affections encore incurables, telles les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, était en vue, était à la portée de la main, était là ! Cette attitude n'était d'ailleurs pas l'apanage de certains média mais aussi d'éminents professeurs de médecine qui distillaient, de façon irresponsable, de faux espoirs aux malades et à leurs proches.

Il était donc nécessaire de faire un point très précis sur l'état d'avancement des recherches dans ce domaine des cellules souches.

Il m'est apparu qu'il était indispensable que cet état des lieux soit fait publiquement afin que, au-delà du rapporteur, l'opinion publique soit informée des principaux et véritables enjeux de ce domaine.

J'ai aussi souhaité que s'instaure un échange de vues public de préférence aux classiques auditions privées pour susciter un débat sur ce sujet.

J'espère que cette discussion sera reprise de façon très large au niveau national comme cela a eu déjà lieu dans un certain nombre de pays comme les Etats-Unis lors de l'élection présidentielle de 2004 et en Suisse à l'occasion du référendum du 28 novembre 2004.

J'ai donc réuni les chercheurs français les plus compétents sur ce sujet à l'Assemblée nationale le 22 novembre 2005.

Je les remercie d'avoir bien voulu accepter de venir rendre compte de leurs travaux et de leurs analyses des recherches effectuées dans leur domaine au niveau international. Qu'ils acceptent toute ma gratitude pour leur présence ce jour.

Le débat a été passionnant et très dense de bout en bout. Il a été parfois très animé mais est toujours resté d'une grande courtoisie.

Que disent les chercheurs ?

Leur message principal est que la France prend actuellement du retard par rapport à ses concurrents européens et mondiaux.

Les chercheurs posent en effet très clairement la question de l'introduction de l'autorisation de la transposition nucléaire dans la loi du n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique.

Cependant, comme ils le reconnaissent eux-mêmes, des problèmes devront être résolus en cas de modification de la loi du 6 août 2004.

La difficulté la plus importante réside dans la nécessité de disposer d'ovocytes en grandes quantités pour réaliser une transposition nucléaire, compte tenu du faible taux de réussite de celle-ci.

Cette nécessité fait planer une menace très réelle de commercialisation des ovocytes et, partant de leur marchandisation, à laquelle il faut très résolument s'opposer.

Les chercheurs ont aussi adressé d'autres reproches à la loi.

Ils lui ont ainsi reproché d'avoir instauré des procédures trop complexes et donc pénalisantes pour leur travail. J'examinerai cette question dans mon rapport notamment en évaluant les pratiques de l'Agence de la biomédecine qui se met juste en place.

A ce propos, il faut souligner que plus d'un an et demi après l'entrée en vigueur de la loi, le décret d'application sur les conditions d'autorisation et mise en _uvre des recherches menées sur les embryons humains vient juste d'être publié, soit dix-huit mois après la publication de la loi. Ce retard a certainement désavantagé la recherche française.

Cette situation est d'autant plus dommageable que la concurrence mondiale s'exacerbe dans ce domaine comme j'ai pu le constater lors d'une récente mission en Asie.

Pour élaborer mon rapport, j'ai en effet pris le parti de me rendre dans quelques-uns des pays les plus en pointe dans ce domaine afin d'évaluer très précisément leur situation. J'estime en effet qu'un tel sujet ne peut pas être abordé et traité dans l'urgence et la précipitation certainement nuisibles à une réflexion approfondie, documentée et équilibrée.

Ce travail sur les cellules souches embryonnaires est encore du domaine de la seule recherche fondamentale.

Pour avoir voulu sans doute brûler les étapes, l'équipe coréenne qui a défrayé la chronique en 2005 s'est fourvoyée dans une fraude scientifique de grande ampleur. Néanmoins cette affaire, qu'il convient d'apprécier seulement sur le plan de l'honnêteté scientifique, ne doit absolument pas jeter l'opprobre sur tout le secteur de la recherche sur les cellules souches embryonnaires et adultes.

La recherche sur la transposition nucléaire ne doit pas non plus être victime de sa proximité avec le clonage reproductif que je condamne très fermement.

J'apprécie tout à fait le point le point de vue de M. Alain Fischer sur ce point.

En effet celui-ci indiquait au cours de cette audition publique, qu'il ne faut pas condamner la transposition nucléaire car « par définition, un développement scientifique est neutre : il n'est ni positif, ni négatif. Il faut [le] réglementer de telle manière que l'on favorise le développement socialement « utile » et en évitant un développement que la société, à juste titre, ne souhaite pas. »

Il faut donc qu'une nouvelle sérénité soit aujourd'hui retrouvée sur ce sujet.

Cela remet certainement en cause la précipitation qui, cette dernière année, a trop souvent tenu obscurci le débat sur ce sujet d'une grande complexité.

Une fois de plus il s'avère que le temps scientifique ne doit être, en aucune façon, être asservi au temps médiatique. Il faut assurément dans ce domaine « laisser du temps au temps ».

J'ai la conviction que les cellules souches, aussi bien adultes qu'embryonnaires, ont certainement un immense potentiel. Cela permettra d'abord de mieux connaître les formidables secrets de la Vie. Dans un avenir qui reste aujourd'hui incertain, se lèveront peut-être des espoirs pour un certain nombre d'affections aujourd'hui incurables.

Je serai amené à faire des recommandations très concrètes sur l'utilisation des cellules ouches dans le rapport que j'élaborerai dans les prochains mois.

Au-delà des problèmes scientifiques, cette question soulève d'immenses questions éthiques dont le débat public doit s'emparer. Comme le soulignait M. Jacques Chirac, Président de la République, dans la lettre qu'il m'a adressée le 15 décembre dernier, dans ce domaine, « il convient d'agir avec discernement afin que soit exclue toute conception utilitariste de l'être humain ».

Je souscris naturellement à ce souci qui doit être primordial dans ce domaine. Pour autant il faut aussi, dans le même temps que nos chercheurs se sentent fermement encouragés à aller dans de l'avant pour « faire reculer la souffrance, la maladie, le handicap » comme le notait encore le Président de la République dans la même missive.

Alain Claeys

Député de la Vienne

La séance est ouverte à 9 heures sous la présidence de Monsieur Alain Claeys, député de la Vienne, rapporteur.

Ouverture de la séance

M. Alain Claeys, député de la Vienne, rapporteur

Mesdames et Messieurs, je vous remercie d'avoir répondu à mon invitation. Je vais dire quelques mots sur cette journée et quelle a été ma démarche.

Député de la Vienne, je précise tout d'abord que je ne suis ni médecin ni chercheur. J'ai eu l'occasion de m'intéresser à tous ces sujets de bioéthique dès 1997, lorsque l'Office parlementaire d'évaluation des choix scientifiques et technologiques a réalisé l'évaluation de la loi bioéthique de 1994. Le législateur avait décidé que cette loi devait être évaluée au bout de cinq ans par l'Office parlementaire.

C'est dans le cadre de cet Office que j'ai fait cette évaluation avec Claude Huriet qui était à l'époque sénateur. C'est à partir de cette date que j'ai commencé à m'intéresser à la bioéthique. Nous avons fait deux rapports, puis j'ai animé, à l'Assemblée nationale, la mission d'information préparatoire au projet de loi de révision des lois « bioéthique » de 1994. En première lecture, j'ai été le rapporteur du projet de loi « bioéthique ».

Après le changement de majorité, le projet de loi a été adopté en deuxième lecture en août 2004. Parallèlement, à la demande de l'Office, j'ai fait deux rapports sur la propriété intellectuelle et les brevets. Le premier avait trait à l'analyse de la directive européenne 98/44/CE du 6 juillet 1998 relative à la protection juridique des inventions biotechnologiques qui a été transposée en droit français. Le deuxième abordait la propriété intellectuelle dans le domaine du vivant. Nous aurons l'occasion d'y revenir cet après-midi, plus particulièrement dans la quatrième table ronde.

Cette audition d'aujourd'hui entre dans le cadre d'une nouvelle étude que le Bureau de l'Assemblée nationale a demandée à l'Office, concernant la recherche cellulaire. Nous aborderons à travers ce sujet la problématique des cellules souches et ce que l'on appelle le clonage à visée thérapeutique, scientifique, mais d'autres expressions doivent être utilisées. Si l'on pouvait aujourd'hui clarifier ces notions, ce serait une bonne chose.

Je souhaite que dans cette journée, tout puisse être dit, à la fois sur votre appréciation de la loi de 2004, sa mise en _uvre, sur les enjeux en termes de recherche, de santé, et pour faire un point assez précis sur ce sujet du clonage, la situation à l'étranger, les résultats aujourd'hui et les problèmes éthiques. Tout cela est nécessaire pour une bonne compréhension de ce sujet et pour ne pas rester dans des annonces journalistiques, parfois sensationnelles, qui cachent dans une certaine mesure la réalité.

Je voudrais excuser un des intervenants prévus qui ne pourra, à mon regret, être présent. En effet, Mme Carine Camby, directrice générale de l'Agence de la biomédecine, va quitter ses fonctions dans les jours qui viennent. Elle m'a indiqué m'a signalé qu'elle ne pouvait pas malheureusement, de ce fait, représenter l'Agence aujourd'hui. Elle devait participer à la deuxième table ronde.

Nous allons commencer.

Je voudrais avant cela remercier Mme Ketty Schwartz d'avoir accepté mon invitation et d'ouvrir nos débats. La tâche n'est pas simple. La première question que j'ai envie de lui poser est qu'elle nous explique en quoi ce qui se passe aujourd'hui, sur les cellules souches, constitue une révolution dans la recherche et comment nous abordons en France cet enjeu, ainsi que sa vision de ce qui se passe à l'étranger. Nous pouvons ainsi poser le débat, ce qui nous permettra au fur et à mesure des différentes Tables rondes d'approfondir les sujets.

Introduction : Les cellules souches dans l'évolution de la biologie

Mme Ketty Schwartz, vice-présidente du Conseil d'administration de l'Inserm, ancienne directrice de la recherche au ministère de la Recherche

Monsieur le Député, Mesdames et Messieurs, c'est un très grand honneur pour moi de tenter de répondre aux questions simples, évidentes, que vous avez posées, surtout devant un parterre aussi prestigieux de scientifiques, de politiques et de représentants de la société civile de notre pays. Je voudrais également vous dire combien nous vous sommes reconnaissants d'avoir accepté la lourde tâche de préparer un nouveau rapport concernant les recherches sur le fonctionnement des cellules vivantes. Si nous voulons faire avancer la législation de notre pays, ce rapport ne pouvait être confié à de meilleures mains que les vôtres.

La thématique d'aujourd'hui, les cellules souches, est probablement un des domaines de la biologie dont l'évolution, depuis quelques années, est parmi les plus spectaculaires. Vous avez parlé de révolution, et le terme n'est pas trop fort. Cette révolution est portée à la fois par l'expansion sans précédents de nos connaissances sur les séquences des génomes des organismes vivants depuis même pas une dizaine d'années, sur la structure et sur la fonction des gènes, sur la façon dont nous avons appris à modifier les organismes vivants, en particulier des petits modèles animaux, tels que la souris, par transfert ou remplacement de gènes, et par le développement depuis une dizaine d'années de la biologie à grande échelle et des nanotechnologies.

L'intérêt des cellules souches aujourd'hui est considérable, à la fois sur les plans cognitif, thérapeutique et économique. Dans un domaine aussi évolutif que celui-là et suscitant autant de questions éthiques, il est bon que le temps de la réflexion éthique et du débat démocratique s'harmonise avec celui de la recherche, afin que puissent être définis des mécanismes de contrôle et de décision qui soient complètement transparents, adaptés à l'évolution des acquis scientifiques et qu'ils permettent à nos chercheurs d'explorer, en toute légalité, les nouvelles voies et les nouveaux chemins qui mèneront à la connaissance.

Pour recadrer un peu le débat, que signifie et qu'entend-on sous le vocable « cellules souches » ?

Les cellules souches sont caractérisées par trois propriétés fondamentales, quelle que soit leur origine ou le stade de développement auquel on les trouve.

D'une part, ce sont des cellules indifférenciées, c'est-à-dire qu'elles n'ont aucun caractère spécifique d'un tissu, et elles ne sont pas capables d'exprimer une fonction spécifique. Ainsi, elles ne peuvent pas s'associer avec leur voisine, pomper du sang, comme le font les cellules adultes du tissu cardiaque, et elles ne peuvent pas transporter de l'oxygène dans le courant sanguin.

Ce sont des cellules capables, dans des conditions particulières, à la fois in vivo, mais également ex vivo, dans des tubes de culture, de se diviser et de proliférer à l'état indifférencié.

Enfin, ce sont des cellules qui sont capables de se différencier en cellules spécialisées, ce qui signifie que les quelque deux cents types cellulaires qui constituent notre organisme proviennent tous à l'origine de cellules souches.

Quelles sont les étapes de cette différenciation, différenciation des tissus humains et des tissus des mammifères en général ?

Au départ, il y a l'_uf, le zygote, l'_uf fécondé, qui est dit cellule totipotente, parce qu'il peut donner tous les types cellulaires. Au fur et à mesure des divisions, les spectres de différenciation des cellules filles s'amenuisent, c'est-à-dire que dans les blastocytes, d'où sont issues les lignées de cellules souches embryonnaires humaines, dans cette masse interne, les cellules sont dites pluripotentes parce qu'elles vont être à l'origine des trois grandes lignées (ectoderme, mésoderme et endoderme), qui commencent à perdre un éventail de possibilités de différenciations et qui deviennent multipotentes.

On parle ensuite de cellules précurseurs, comme celles du muscle squelettique, qui sont des cellules qui n'ont plus que deux choix de différenciation : devenir cellules du muscle squelettique rapide ou du muscle squelettique lent. Les cellules précurseurs se trouvent dans les tissus adultes. C'est ce que l'on appelle les cellules souches adultes. Depuis quelques années, l'existence de cellules souches multipotentes dans les tissus adultes a été le sujet d'un certain nombre de travaux. Il semble clair qu'il en existe aussi dans ces tissus.

Au xx^e siècle, l'étude de ces cellules était incluse dans le grand champ de la biologie du développement et notre pays s'était particulièrement illustré dans ce domaine. J'en veux pour preuve la première diapositive qui nous avait été présentée à Mme Judith Melki, à M. Guy Fuhrmann et à moi-même, par M. John Gearhart qui nous exposait l'état d'avancement de ses travaux, à l'université John-Hopkins, à Baltimore lors d'une mission aux États-Unis. Cette diapositive montrait Mme Nicole Le Douarin, rendant ainsi hommage à ses travaux sur les chimères et la crête neurale.

Les thérapies issues des cellules souches, ou leurs possibilités thérapeutiques, datent de la seconde partie du XX^e siècle, au travers des greffes de moelle osseuse dans les leucémies et les lymphomes où des cellules souches hématopoïétiques allogéniques ont été largement utilisées pour remplacer les cellules souches du patient. Les premières lignées de cellules souches embryonnaires qui ont été considérées comme telles, provenaient en réalité de tératocarcinomes, chez la souris et datent de 1960. La vraie première souche embryonnaire de souris date de 1981. Cela a été découvert par Evans, Kaufman et Martin, c'est-à-dire il y a vingt-cinq ans à peine.

Les premières lignées de cellules souches embryonnaires de primates non humains datent du milieu des années 1990. Mais c'est en 1998 que les premières lignées de cellules souches embryonnaires humaines ont été obtenues, soit à partir de la masse interne de blastocystes, par Thomson et collaborateurs, soit à partir de cellules germinales extraites de f_tus humains de cinq à neuf semaines.

C'est à partir de ce moment-là, parce qu'il y avait la possibilité d'obtenir des lignées de cellules souches embryonnaires humaines, que la biologie des cellules en général, quel que soit leur stade de différenciation, a été projetée sur le devant de la scène médiatique et scientifique, et qu'elle est devenue un champ à part entière de la biologie. Cela fait sept à huit ans à peine.

Les raisons de cet essor sont simples. Ce sont de nouveaux objets d'étude, extraordinaires d'une part pour comprendre les mécanismes du développement et de l'évolution, pour comprendre les mécanismes des pathologies humaines, pour soigner, et peut-être guérir. Comprendre les mécanismes du développement et de l'évolution, c'est comprendre quelles sont les signatures moléculaires et les signaux de différenciation qui conduisent au maintien d'une cellule souche à un état indifférencié, ou, au contraire, à sa différenciation. C'est finalement l'exploration de toute la façon dont notre organisme se constitue à partir d'une cellule et s'est constitué au cours de l'évolution.

Dans ce contexte, une voie extrêmement rapide de recherche a été développée au début des années 2000, avec l'apparition des outils qui permettaient d'analyser globalement l'expression des gènes. En 2002, les premières études montrant l'ensemble des produits des gènes, les transcriptomes, sont parues à partir de cellules souches embryonnaires, de cellules souches neurales ou hématopoïétiques. Elles avaient été accueillies avec un grand enthousiasme. Depuis, malgré quelques pistes, il faut reconnaître que les résultats sont relativement décevants. Il semble que ce que l'on voulait prouver, donner une signature moléculaire à un état, qui, en anglais, se dit stemness (traduit en français par « souchitude »), n'a pas été atteint. On s`attendait à trouver une signature génétique commune à toutes les cellules souches. En fait, quelques gènes ont été trouvés (oct4, nanog), mais c'est à peu près tout et il semble plus clair maintenant qu'il n'y a pas de programme génétique unique caractérisant les cellules souches.

Une autre voie de recherche suivie à l'heure actuelle, en particulier pour les cellules souches adultes est celle des interactions qui existent entre les cellules souches et leur environnement immédiat. Cet environnement immédiat a d'une certaine façon rendu hommage à la France, puisque cela s'appelle des « niches ».

Je vous présente un schéma très récent qui développe une voie de recherche montrant comment, à partir d'une cellule totipotente, la cellule se différencie petit à petit pour arriver à l'état adulte, en cellule différenciée. L'hypothèse est que, à la surface, à l'interaction entre la partie embryon et adulte, la cellule est maintenue à un état indifférencié par son interaction très forte avec la niche, autour de cette cellule. Les signaux qui sont émis et l'interaction entre la cellule et la niche conditionnent l'accessibilité des gènes à la transcription. La caractéristique commune des cellules souches serait donc d'être arrêtées dans leur progression vers un état différencié par leur environnement immédiat. On arrive peut-être à une hypothèse d'une logique moléculaire des cellules souches qui serait quantitative, ouvrant un accès à différents programmes génétiques, plutôt que qualitative, avec un programme transcriptionnel commun.

Pour étudier tout cela, ce n'est qu'un exemple, il faut pouvoir avoir accès aux lignées des différentes espèces. Une souris n'est pas un primate non humain, un primate non humain n'est pas un homme, et l'on sait déjà qu'il existe des différences majeures d'expression entre une cellule souche embryonnaire humaine et une cellule souche embryonnaire de souris.

Comprendre les mécanismes des pathologies humaines : le séquençage du génome humain a permis depuis dix ans de trouver les gènes responsables de très nombreuses de nos maladies.

Si l'on interroge la Human gene mutation database de Cardiff, qui est une des mieux documentées à l'heure actuelle, on trouve plus de quarante-sept mille mutations qui ont été décrites et publiées et qui correspondent à près de mille huit cents gènes à l'origine de maladies humaines. Il faut donc comprendre les mécanismes pathogènes de toutes ces mutations. Vous savez tous qu'il y a eu une floraison de modèles murins qui ont été créés. Ce sont des modèles génétiquement modifiés et ils ont apporté des informations tout à fait majeures sur ces maladies. Il ne fait nul doute qu'un meilleur modèle expérimental que les souris permettrait d'étudier les mécanismes avec le même fonds génétique que celui du patient. Cela peut se faire en dérivant des lignées à partir d'embryons porteurs de la mutation et non réimplantés après diagnostic préimplantatoire.

L'autorisation d'importation d'une de ces lignées porteuse de mutations de la mucoviscidose a été donnée dans notre pays le mois dernier, le 24 octobre, et l'autorisation pour deux autres lignées porteuses d'une extension dans le gène de la huntingtine, responsable de la maladie de Huntington, est en attente depuis plus d'un mois. Une autre façon de faire, pour obtenir le même fonds génétique que celui des patients, est de créer des lignées par transfert nucléaire (somatic cell nuclear transfer) ou clonage thérapeutique, qui était le terme utilisé autrefois, que je n'aimais pas, ou encore clonage scientifique, qui est également utilisé. La terminologie internationale tend plutôt vers le terme de transfert nucléaire ou transfert de noyau.

M. Alain Claeys

Je voudrais dire un mot à ce sujet. Ce terme de « transfert nucléaire » est-il pour tous les présents la bonne définition ? Même si ce n'est pas celle ressentie le plus explicitement par le plus grand public... On peut donc retenir ce terme pour la journée.

M. Claude Sureau, président honoraire de l'Académie nationale de médecine, membre du Comité consultatif national d'éthique

Le terme de « transposition » est souvent utilisé par des chercheurs étrangers, pour une simple raison pratique. Le transfert est un terme qui est également utilisé pour le transfert d'un embryon dans l'utérus maternel. Il existe donc deux acceptions du terme transfert, ce qui peut être un peu gênant.

Mme Ketty Schwartz

En effet. Le terme de transplantation cellulaire avait aussi été donné, mais on a celui de « transposition nucléaire ». Je serais d'accord a priori.

Cette voie de transposition nucléaire me paraît être très prometteuse parce qu'elle ouvre une nouvelle ère de modèles animaux qui pourraient être obtenus par transplantation de ces cellules humaines porteuses de mutation dans des souris immunodéficientes.

Pour soigner et guérir, les greffes de moelle osseuse dans les cancers se pratiquent comme vous le savez depuis le milieu du siècle dernier, avec des effets secondaires non négligeables, en particulier la foudroyante réaction de l'hôte contre le greffon. De nombreuses avancées ont été réalisées depuis, et le champ de la régénération du système hématopoïétique est aujourd'hui en plein développement.

D'autres champs émergent, en termes de médecine régénératrice. Permettez-moi de citer deux exemples. Le premier concerne l'insuffisance cardiaque, caractérisée par une destruction des cellules musculaires cardiaques. C'est un problème majeur de santé publique. Au milieu des années 90, avec Philippe Ménasché, et d'autres, nous avions exploré la possibilité d'autogreffe dans le tissu cardiaque de cellules précurseurs du muscle squelettique. Ceci a conduit, en 2000, au premier essai de phase 1, premier essai mondial dans le domaine de la thérapie régénératrice de l'insuffisance cardiaque. Depuis deux ans, on a mis sur pied un essai mondial en double aveugle de phase 2. Philippe Ménasché l'évoquera sans doute tout à l'heure dans une des tables rondes.

Transplanter des cellules précurseurs squelettiques dans un muscle cardiaque, ce n'est probablement pas la voie idéale, mais elle a largement ouvert dans le monde la voie à la thérapie régénératrice du tissu cardiaque. L'autre exemple que je voudrais citer est celui d'une maladie rare neurodégénérative, qui est la maladie lysosomale, dite maladie de Batten. Elle est due à des mutations de gènes, qui codent des enzymes, des thioestera ou des peptidases.

Le 20 octobre 2005, aux États-Unis, la société StemCells a obtenu l'accord de la FDA, pour commencer un essai de phase 1 à la fois de sécurité et de première efficacité, qui utilise des cellules souches humaines neuronales f_tales. La démarche suivie par cette petite société est tout à fait exemplaire. Elle a bénéficié des transferts de savoir-faire de scientifiques prestigieux dans le domaine de la différenciation et de la biologie du développement. Les scientifiques ici reconnaîtront les noms d'Irving Weissman, de Fred Gage ou de David Anderson. Le premier objectif de cette société a été d'établir la faisabilité de cette thérapie régénératrice à partir de cellules f_tales. Ils ont choisi la maladie de Batten comme maladie modèle. Ils ont mené des tests in vivo, sur des modèles murins de la pathologie et ils ont mis au point un procédé pour purifier à un très haut degré ces cellules neuronales f_tales. Ils ont montré qu'elles repeuplaient le tissu cible. Cette repopulation est faible, inférieure à 10 %, mais elle est suffisante pour produire une amélioration fonctionnelle. Il est clair que la possibilité d'une réaction immunologique contre des cellules neuronales allogéniques est relativement faible, probablement à court terme, sans doute à cause du confinement particulier du système nerveux. Ils n'ont observé aucun tératome sur plus de trois mille animaux qui ont été traités pendant des périodes allant jusqu'à plus de soixante semaines.

La validation de cette approche les conduira ensuite à la développer dans des maladies neurodégénératives plus fréquentes, comme la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les traumatismes médullaires, ou la sclérose en plaques. En termes de mise au point de thérapie et d'acquis concernant la possibilité d'utilisation de ces cellules souches c'est une étape très importante qui a été franchie par les autorités régulatrices aux États-Unis voici moins d'un mois.

Soigner et guérir, c'est aussi la mise au point de tests qui permettent de cribler à haut débit des chimiothèques, qu'elles soient privées ou publiques. C'est la possibilité de mettre au point des tests qui permettent d'évaluer la toxicité potentielle des chefs de file ou des drogues qui ont été sélectionnés, sans avoir, ou en complément, des modèles animaux.

Soigner et guérir, c'est aussi trouver de nouvelles classes de médicaments qui agiraient sur de nouvelles cibles qui auraient été mises en évidence au travers de la recherche fondamentale portant sur les voies de différenciation de ces cellules souches.

Soigner et guérir, dans un monde idéal, c'est aussi pouvoir régénérer les tissus détruits avec des cellules dont le génome nucléaire serait identique à celui du patient. Pour tout cela, les possibilités de recherche ouvertes par l'utilisation de lignées cellulaires obtenues après transposition nucléaire paraissent extrêmement prometteuses.

Comme vous le souhaitiez, Alain Claeys, je vais terminer cette brève introduction en essayant de situer notre législation aujourd'hui sur les cellules souches humaines, dans le contexte européen et international.

Je vous présente deux diapositives qui sont très récentes (novembre 2005), qui m'ont été confiées par la Commission européenne.

On peut observer les pays qui ont la législation la plus restrictive par rapport à ceux qui ont la législation la plus permissive. Aucune recherche n'est autorisée en Autriche, en Pologne et en Lituanie. En Allemagne et en Italie, on ne peut pas créer de nouvelles lignées, mais on peut importer des lignées préparées ailleurs. La douzième autorisation d'importation et de recherche a été accordée en Allemagne il y a à peine un mois à l'Institut Robert-Koch. Ces lignées doivent correspondre aux lignées américaines, sauf pour l'Allemagne, où elles correspondent à la mise en _uvre de la loi de 2002. Dans les autres pays (Finlande, Danemark, France, Estonie, Hongrie, Tchécoslovaquie, Slovénie, Espagne), l'importation et la dérivation de nouvelles lignées à partir d'embryons surnuméraires sont autorisées.

Je tiens cependant à souligner que chez nous, il ne s'agit pas d'une autorisation, mais d'une interdiction, sous réserve dérogatoire, et uniquement pour une durée de cinq ans. D'une certaine façon, je trouve donc qu'ils sont très « gentils » de nous avoir situés dans ce peloton. Par ailleurs, en ce qui concerne l'autorisation de dérivation de nouvelles lignées à partir d'embryons surnuméraires, les décrets d'application ne sont pas parus, et ce n'est donc toujours pas autorisé. Nous devrions être situés beaucoup plus à droite dans le graphique.

Permettez-moi de signaler le cas de la Suisse, qui est tout à fait particulier et intéressant, car c'est le seul pays au monde aujourd'hui où il a été demandé aux citoyens par référendum si la recherche sur les cellules souches embryonnaires pouvait être autorisée, et 66 % des votants ont répondu affirmativement il y a quelques mois. En Australie, au Brésil, au Canada, au Japon, à Taiwan, c'est la même situation que les pays situés au-dessus. Enfin, en Belgique, en Suède, en Grande-Bretagne, en Israël, aux États-Unis sur des fonds non fédéraux, en Chine, en Inde, à Singapour, en Corée du Sud, la transposition nucléaire est autorisée.

Une analyse globale de toutes ces données montre que les pays qui ont soit une politique permissive, qui autorise la transposition nucléaire, soit plus flexible, qui autorise la création de nouvelles lignées de cellules souches à partir d'embryons surnuméraires, constituent aujourd'hui plus de la moitié de la population mondiale. Étant donné la situation aujourd'hui en France, en novembre 2005, nous ne sommes pas tout à fait aujourd'hui dans cette moitié.

J'espère très vivement et profondément, et je me permets de m'adresser aux décideurs présents, et à Alain Claeys en particulier, que la législation de notre pays va évoluer très vite, et que non seulement les décrets autorisant la création de nouvelles lignées à partir d'embryons surnuméraires vont enfin être promulgués, mais qu'il y aura une révision de la loi de bioéthique, même si la proposition de loi de Roger-Gérard Schwartzenberg, n'a pas été pour le moment retenue. J'ai été l'une des dix signataires de la pétition, afin de demander à la fois la levée de l'interdiction et de transformer cette levée d'interdiction en autorisation, avec bien évidemment un encadrement strict, et avec une autorisation des transpositions nucléaires. Il faut que cela soit encadré de façon stricte.

Je me permets d'ajouter que la recherche aujourd'hui, dans tous les pays, sur les lignées de cellules souches embryonnaires humaines, est la plus encadrée en termes législatifs. Même dans les pays où la transposition est autorisée, il faut près de quinze cachets avant de pouvoir autoriser et effectuer une telle recherche. L'Académie nationale américaine a promulgué, il y a quelques mois, en avril 2005, des cell guidelines qui sont très complètes et qui peuvent servir de cadre en tant que guides pour autoriser et encadrer ces recherches.

M. Alain Claeys

Merci beaucoup, Ketty Schwartz, de votre exposé, à travers lequel vous avez répondu à un certain nombre de questions.

Je voudrais apporter une précision. Les décrets de la loi d'août 2004 ne sont pas de la compétence du Parlement. C'est l'exécutif qui doit prendre ce décret. J'avais attiré, à l'époque, l'attention du ministre Philippe Douste-Blazy. J'ai l'impression qu'un certain nombre de décrets, les principaux, prennent du retard, et l'on fonctionne actuellement uniquement « par dérogation » en quelque sorte.

Mme Ketty Schwartz

Si vous me permettez, on fonctionne par dérogation, puisque la loi indique l'interdiction, sauf dérogation, et pour une durée seulement de cinq ans en ce qui concerne l'importation de lignées. Mais la création de nouvelles lignées à partir d'embryons surnuméraires est pour le moment suspendue à la promulgation de ces décrets d'application. Nous ne sommes donc même pas dans ce contexte. Les scientifiques, médecins et chercheurs français ne peuvent travailler qu'avec des lignées provenant de l'étranger. Ils dépendent donc très lourdement aujourd'hui des apports venant de l'étranger. C'est, je crois, extrêmement important.

M. Alain Claeys

Nous allons y revenir, y compris sur la rédaction de la loi, telle qu'elle nous est revenue de nos collègues sénateurs. J'aurai des questions assez précises au cours de la journée pour voir quel est le mode opérationnel. N'est-ce pas une contrainte supplémentaire pour des autorisations éventuelles ?

Cet exposé était utile, pour nous, parlementaires, afin de faire un point, notamment de vocabulaire, ce qui n'est pas inutile dans notre société de communication, mais aussi pour bien distinguer aujourd'hui ce qui est de la recherche fondamentale de ce que sont les premières applications. En tant que responsables politiques, nous devons avoir cette honnêteté intellectuelle et cette rigueur pour parler à bon escient

Nous allons passer à la première table ronde. Je voudrais vous présenter Mme Anne Fagot-Largeault, philosophe et médecin, professeur au Collège de France et membre de l'Académie des sciences. A côté de vous, Jean-Claude Ameisen, professeur des universités, praticien hospitalier, président du Comité d'éthique de l'Inserm.

Table ronde n° 1 : Les caractéristiques des cellules souches

Mme Anne Fagot-Largeault, philosophe et médecin, professeur au Collège de France, membre de l'Académie des sciences

Vous m'avez demandé, Monsieur le Député, de faire un survol historique et philosophique de la question.

M. Alain Claeys

Je pense qu'il n'est pas inutile, en ce début de journée, d'avoir aussi cette vision.

Mme Anne Fagot-Largeault

Je voulais dire pour commencer que je partage complètement la position de Mme Schwarz en ce qui concerne la réforme de la loi. Il conviendrait d'envisager au minimum la dépénalisation et, au mieux, l'autorisation et l'encadrement du clonage à visée thérapeutique, comme on l'appelle couramment. Je ne vais pas poser cette question, mais faire un certain nombre de considérations historiques afin de remettre en perspective le problème. Je ferai cela en cinq points.

1) On a observé pour la première fois à la loupe, au microscope composé, que la matière vivante avait une structure alvéolaire ou cellulaire au xvii^e siècle. A partir de 1830, quand le microscope a fait un progrès décisif, avec des microscopes achromatiques, les noyaux de cellule ont apparu aux yeux des observateurs. Cela a été l'occasion de la formulation du début de ce que l'on appelle la théorie cellulaire par Schleiden et Schwann (1838-1839). Cette première formulation dit : « Tous les organismes vivants sont constitués de cellules. » Vingt ans plus tard, Virchow a complété la théorie cellulaire en posant que toute cellule naît d'une cellule. C'est donc seulement au xix^e siècle que l'on a pris conscience que les êtres vivants sont tous formés de cellules.

Dans la seconde partie du xix^e siècle, en 1868, Haeckel divise les vivants en monocellulaires et pluricellulaires et il conjecture que les êtres pluricellulaires dérivent des monocellulaires. Un peu plus tard, en 1875, pour la première fois, Hertwig observe au microscope la fécondation d'un _uf d'oursin, c'est-à-dire la pénétration du spermatozoïde dans l'ovule et la conjugaison des noyaux. C'est seulement depuis cette période, la fin du xix^e siècle, que l'on sait ce qu'est la fécondation et que l'on a élucidé son mystère.

2) On sait donc depuis à peine plus d'un siècle que tous les organismes vivants proviennent d'une seule cellule. En ce qui concerne les pluricellulaires que nous sommes, c'est le zygote, c'est-à-dire l'ovule fécondé par le spermatozoïde. On a appris depuis un peu plus d'un siècle, les stades de la division progressive de cette cellule initiale, qui se partage en deux, en quatre, en huit, en seize, etc., qui passe par des états de différenciation successive, jusqu'à donner, comme l'a signalé Mme Schwarz, environ deux cents types différents de cellules qui constituent notre organisme.

Les stades de la différenciation ont reçu des noms. On a dit que la première cellule est totipotente, elle peut faire toutes les cellules. Ensuite, on passe par des stades de pluripotence, de multipotence, et les dernières cellules qui vont donner des cellules complètement spécialisées sont appelées progénitrices.

Le propre des cellules souches est qu'elles peuvent à la fois se diviser pour redonner des cellules souches, c'est-à-dire se multiplier à l'identique, et qu'elles peuvent en même temps se diviser pour donner des cellules plus spécialisées qu'elles.

Au cours du xx^e siècle, l'étude des cellules souches a ébranlé un dogme qui figure à peu près dans tous les manuels de biologie du xx^e siècle, à savoir que la différenciation d'une cellule normale n'est pas réversible. En fait, les cellules souches peuvent semble-t-il présenter des phénomènes de transdifférenciation. Au laboratoire, il a été montré que des cellules hématopoïétiques de souris, qui normalement donnent naissance aux cellules sanguines, peuvent sous certaines conditions donner des cellules de foie, de muscle ou de poumon. Il a été montré également que des cellules souches neurales cultivées avec des cellules endothéliales formant la paroi des vaisseaux peuvent changer leur destin et devenir des cellules endothéliales. Le cours de la différenciation n'est donc pas entièrement déterminé, semble-t-il. C'est ce que l'on a appelé la plasticité des cellules souches, mais cette plasticité est aujourd'hui controversée et en partie mal connue.

3) On sait donc depuis le début du xx^e siècle qu'il existe dans nos organismes des cellules souches qui sont les précurseurs de cellules différenciées. Ces cellules souches sont la source de la régénération permanente de notre organisme. On peut prendre l'exemple des cellules du sang. Chaque jour, 1 % de nos globules rouges, 10 % de nos plaquettes et 100 % de nos globules blancs sont éliminés de la circulation, détruits, et remplacés par des cellules formées dans la moelle osseuse à partir de précurseurs issus de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques. Il en est de même pour les cellules musculaires, intestinales, cutanées, et même la plupart des cellules du système nerveux central. Elles sont sans cesse détruites et remplacées par des cellules neuves, dérivées des cellules souches que nous avons en réserve. Ce turn-over cellulaire est l'un des aspects d'un phénomène connu depuis très longtemps, appelé « circulus vital », « tourbillon vital » ou métabolisme.

On peut dire que nos cellules souches sont la concrétisation du potentiel biologique que nous avons de nous individuer constamment tout en assurant la continuité de notre être. Il est connu aujourd'hui que, chez l'adulte, les cellules souches conservent et transmettent un potentiel que l'on peut qualifier d'embryonnaire, car la greffe du noyau d'une cellule souche dans un ovocyte peut donner un embryon susceptible de se développer comme un clone de l'organisme donneur du noyau. Si l'on connaît l'existence des cellules souches et si l'on a appris à analyser leurs propriétés dans le courant du xx^e siècle, c'est seulement à la fin de ce siècle que l'on a appris à cultiver des lignées de cellules souches embryonnaires, d'abord de souris, depuis les années 1980, puis de cellules souches humaines, depuis la fin des années 1990. On s'est également exercé à contrôler leur différenciation et c'est alors qu'on a entrevu les perspectives thérapeutiques qu'elles offrent et qui mènent à la médecine dite régénératrice.

4) Les propriétés régénératrices des êtres vivants sont connues depuis longtemps. Au xviii^e siècle, Réaumur étudiait la régénération des pattes chez l'écrevisse, Spallanzani a montré que l'escargot régénère même sa tête et Tremblay a découvert que les polypes d'eau douce se laissent bouturer comme des plantes, à savoir qu'un morceau de polype redonne un polype entier. Au xix^e siècle, Claude Bernard, puis Paul Bert, ont anticipé la possibilité de mettre des tissus en culture et les techniques de la culture des tissus ont été mises au point vers 1910.

L'ingéniosité extraordinaire des chercheurs, dans toute la première partie du xx^e siècle, s'est exercée sur les végétaux, les animaux et sur l'homme, pour cultiver les tissus et greffer des tissus cultivés. Au milieu du xx^e siècle, la vogue était aux greffes de tissus embryonnaires car on avait observé que les tissus des embryons sont moins souvent rejetés que les tissus adultes. On cite un certain nombre de cas, par exemple de greffes de thyroïde chez la souris, ou du tissu thyroïdien chez les souris ou des rats. Sur des êtres humains ces greffes étaient réalisées avec prélèvement de tissu thyroïdien sur des enfants mort-nés et la transplantation sur ceux que l'on appelait des crétins myx_démateux, c'est-à-dire des enfants nés sans thyroïde.

Les greffes de cellules souches ou de cellules dérivées de cellules souches embryonnaires présentent des avantages évidents par rapport à ces tentatives de greffes de tissus prélevés sur des vivants ou des morts. Les cultures de cellules permettent la conservation des cellules dans des banques. Ainsi, on n'est pas obligés de prélever sur un mort, ou, au moment où l'on a besoin de la greffe, de prélever sur un vivant. Par ailleurs, les propriétés des cellules souches embryonnaires, la capacité d'être dérivées et orientées, différenciées vers toutes les cellules de l'organisme, permettent d'avoir à disposition des greffes de tous les tissus possibles. L'inconvénient a été signalé par Mme Schwarz : les greffes de cellules dérivées de cellules souches embryonnaires sont sujettes aux rejets de greffe même si les rejets sont moins violents que dans le cas de greffes de tissus adultes.

5) Intervient alors la technique du transfert de noyau. Celle-ci permettrait des greffes qui ne seraient pas rejetées par l'organisme, à l'aide de cellules compatibles avec l'organisme. Il convient de remarquer que le clonage a été condamné sévèrement avant que l'on sache s'il était possible. Dans les années 1980 déjà, le Conseil de l'Europe a émis plusieurs mises en garde et interdictions au moins verbales à l'égard du clonage chez l'homme. Comme on l'a dit, la technique du clonage consiste à remplacer le noyau d'un ovocyte qui est à N chromosomes par celui d'une cellule somatique, à 2N chromosomes, qui peut être une banale cellule du corps. On constate que le noyau ainsi transféré est reprogrammé. Il retrouve ses potentialités embryonnaires. J'ai signalé précédemment que l'on peut considérer que toutes nos cellules ont d'une certaine manière une potentialité embryonnaire car elles ont toutes le même génome.

La technique du transfert ou de la transposition du noyau est en soi moralement neutre. Tout dépend de ce que l'on en fait. Le clonage à visée reproductive prend pour objectif de faire par cette technique un enfant, dont le génome soit identique à celui du donneur du noyau transféré. Un clone de son père, si l'on peut dire. En revanche, le clonage à visée thérapeutique cherche à obtenir par cette technique une lignée cellulaire qui puisse fournir un greffon destiné à soigner le donneur du noyau, par exemple des cellules pancréatiques qui fabriquent de l'insuline, destinées à soigner un malade souffrant de diabète insulinodépendant. Si l'on a utilisé un noyau provenant de son propre corps, la greffe sera immunocompatible avec lui. L'avantage de ce type de greffe est donc l'immunocompatibilité.

Le caractère très récent de la technique et de ses succès fait qu'elle est encore mal évaluée, peu évaluée ou pas évaluée du tout. Il faut réaliser que la brebis Dolly est née il y a moins de dix ans. L'embryon avait été obtenu par transfert d'un noyau de cellules du pis de la brebis dans un ovocyte de brebis. C'était le premier succès de clonage reproductif, qui a ensuite réussi dans d'autres espèces. On a cru observer chez les animaux résultant de clonages des malformations ou des difficultés de développement. J'ai récemment parlé avec Jean-Paul Renard qui a une grande habitude des clonages de ces difficultés de développement. Il m'a signalé que les clones qui survivent aux difficultés de la gestation ont une vie tout à fait normale, vivent très bien et se reproduisent normalement. Un certain nombre de craintes concernant la viabilité des clones est aujourd'hui surmonté semble-t-il. Mais l'événement important, qui est en partie à l'origine de notre réunion d'aujourd'hui, c'est qu'au début de l'année 2004, puis en 2005, une équipe coréenne a publié des résultats tout à fait convaincants, éblouissants, dans le domaine du clonage humain.

M. Alain Claeys

Je me permets d'intervenir sur ce point précis. Tous les présents sont-ils d'accord sur la pertinence scientifique et le fait incontestable des résultats de cette équipe coréenne, ou y a-t-il débat dans la communauté scientifique ?

Mme Anne Fagot-Largeault

C'est un résultat inachevé. L'équipe de M. Hwang a précisé qu'elle ne vise pas le clonage reproductif mais qu'elle se place dans des conditions où la reproduction par cette méthode est exclue.

M. Alain Claeys

Quelles sont ces conditions ?

Mme Anne Fagot-Largeault

Cela signifie qu'ils ne réimplantent pas dans un utérus. Ce qu'ils ont visé, et réussi, a été de prélever des cellules de la peau chez trois types de malades, des malades atteints d'une interruption de la moelle épinière, de diabète insulinodépendant et d'une maladie congénitale de l'immunité. Ils ont transféré le noyau de ces cellules de la peau de malades dans des ovocytes préalablement énucléés. A partir de ces ovocytes, où le noyau du malade avait été transféré, ils ont réussi à dériver des lignées cellulaires dans les trois directions qui correspondent aux trois couches de la différenciation de l'embryon, au début du développement. L'expérience s'arrête là. Ils ont montré la possibilité d'obtenir des cellules qui commencent à se différencier dans la direction qu'ils souhaitent pour obtenir éventuellement des cellules que l'on puisse greffer, à titre thérapeutique, chez le malade qui était le donneur du noyau.

Cela a suscité un grand enthousiasme et de grands espoirs, en particulier chez les associations de malades. Nous en sommes là. La preuve que cela peut être une véritable thérapeutique n'est pas donnée, mais on sait qu'en Grande-Bretagne par exemple, au moins une équipe travaille déjà activement sur la même ligne, à obtenir des cellules pancréatiques qui fabriquent de l'insuline pour le traitement du diabète insulinodépendant. On en est au stade de l'espoir qui, d'après les résultats cohérents, paraît sérieux.

M. Alain Claeys

Merci, madame. Je voudrais poser une question. D'un point de vue éthique, la recherche sur les cellules souches nécessite-t-elle des précautions particulières selon vous ? Au niveau international, devrait-on adopter une législation, et quelle est la grille de lecture qui pourrait guider le législateur pour avoir toutes les garanties ?

Mme Anne Fagot-Largeault

J'ai été déconcertée par le fait que la loi française autorise, même sous conditions, avec vérification sérieuse des conditions dans lesquelles cela se fait, l'utilisation de cellules souches embryonnaires qui résultent d'un projet parental, et qui ont été prélevées sur des embryons conservés au congélateur, initialement pour faire un bébé. La loi française autorise l'engagement de la recherche sur cette voie et elle pénalise lourdement la recherche sur des cellules qui sont comparables à celles-là, mais qui sont fabriquées en laboratoire par transfert de noyau.

Il me semble qu'a priori, on doit plus d'égards à des cellules qui sont le résultat d'un projet parental, qui initialement n'étaient donc pas faites pour la recherche. La loi le prévoit, puisque l'on demande le consentement du couple. On doit plus de respect à ces cellules qu'à des cellules qui ne sont pas faites pour faire des bébés, qui sont fabriquées artificiellement en laboratoire.

M. Alain Claeys

Vous voulez dire que dans le cadre de la loi française, sur ce qui a été décidé, à partir d'embryons surnuméraires, l'encadrement ou les précautions ne sont pas suffisantes ?

Mme Anne Fagot-Largeault

Je pense que l'encadrement est très strict et qu'il est suffisant, mais que l'on a raison d'imposer des égards, en particulier l'autorisation du couple donneur de l'embryon. Mais il me paraît tout à fait paradoxal que la loi considère qu'il est acceptable de faire cela et que c'est un délit de fabriquer des embryons artificiellement par transfert de noyau. On n'a pas de respect particulier pour l'ovocyte perdu par chaque femme tous les mois. Le noyau de peau, dont on extrait le noyau, on ne le respecte pas non plus. Nous perdons tous les jours des cellules de notre peau.

M. Alain Claeys

Pour être très court, le paradoxe est de dire que l'on autorise la recherche sur embryons à partir d'embryons surnuméraires, et concernant la transposition nucléaire, on la refuse, alors qu'elle pose moins de problèmes éthiques. On aura l'occasion de revenir sur ce problème de don d'ovocyte, sur lequel il convient de réfléchir.

Mme Ketty Schwarz

Je partage tout à fait cette vision concernant le déséquilibre qui existe entre l'autorisation et la pénalisation en France. Je rappelle que nous n'avons pas encore l'autorisation de dériver ces lignées.

Mme Anne Fagot-Largeault

On peut maintenant dériver les ovocytes de cellules souches embryonnaires.

M. Alain Claeys

Nous allons revenir sur ce sujet tout au long de la journée. Merci beaucoup, madame. Je vais tout de suite donner la parole à Jean-Claude Ameisen.

M. Jean-Claude Ameisen, professeur des universités, praticien hospitalier, président du Comité d'éthique de l'Inserm, membre du Comité consultatif national d'éthique

Mes travaux de recherche ne concernent pas directement les cellules souches. Mais ils concernent les mécanismes de renouvellement cellulaire, car ils ont pour objet l'étude de la mort cellulaire, et plus précisément, les phénomènes d'autodestruction cellulaire, une forme de différenciation terminale qu'on appelle mort cellulaire programmée, ou apoptose.

Depuis une quinzaine d'années, on a découvert que ces processus d'autodestruction cellulaire jouent un rôle essentiel, non seulement dans le développement de l'embryon, mais aussi après la naissance, chez l'enfant et l'adulte, dans les phénomènes de déconstruction et de reconstruction permanentes de nos corps, ainsi que de développement de nombreuse maladie.

La révolution qu'a connue la recherche dans le domaine des cellules souches a accompagné, comme une image en miroir, la révolution qu'a connue la recherche dans le domaine de l'autodestruction cellulaire. Mais il ne s'agit pas seulement de concomitance. Il existe aussi un lien étroit entre ces deux processus, car une cellule capable de se renouveler est, par définition, une cellule capable de réprimer le déclenchement de son autodestruction. La capacité à empêcher ou à retarder l'autodestruction joue donc sans doute un rôle important dans la capacité d'une cellule à devenir et à demeurer une cellule souche.

Ketty Schwarz soulignait que les recherches sur les cellules souches permettaient de poser un certain nombre de questions fondamentales concernant les mécanismes du développement embryonnaire, et, plus généralement, l'évolution du vivant. Qu'est-ce qu'une cellule souche ? Les cellules qui constituent les organismes unicellulaires, que ce soient les levures, apparues il y environ un milliard d'années, ou les bactéries, apparues il y a trois à quatre milliards d'années, sont en fait toutes des cellules souches. Elles sont capables de se renouveler et de se différencier, non pas en deux cents familles cellulaires, comme les cellules souches embryonnaires, mais en au moins trois ou quatre familles de cellules. Ces phénomènes de différenciation sont souvent réversibles, c'est-à-dire que la cellule peut repasser d'un état différencié à un état de cellule souche, sauf, bien entendu, quand cette différenciation prend la forme irréversible de l'autodestruction. L'émergence des organismes multicellulaires, il y a environ un milliard d'années, semble donc s'être accompagnée d'une restriction progressive des capacités de renouvellement et de différenciation des cellules à mesure qu'elles construisent la complexité d'un corps. Mais on retrouve, dans nos cellules souches, au début du développement embryonnaire, certaines des propriétés ancestrales des premières cellules qui nous ont, il y a longtemps, donné naissance.

Une question qui me paraît importante concerne la notion répandue d'« auto » renouvellement et d' « immortalité » potentielle des cellules souches. Une idée longtemps prédominante en biologie a été que les organismes unicellulaires, les cellules souches ancestrales, se divisent à l'identique, de manière symétrique, et s'autorenouvellent sans vieillir, en étant donc dotées d'une éternelle jeunesse. Depuis quelques années, des travaux réalisés chez la levure et certaines espèces bactériennes, ont montré qu'il s'agissait d'une illusion. La pérennité d'une colonie de levures n'est pas due à une éternelle jeunesse des cellules qui la composent, mais aux enfantements successifs de cellules éphémères. Chaque cellule-mère se divise de manière asymétrique, produisant une dizaine à une vingtaine de cellules filles, qui naissent avec un potentiel de fécondité et de jeunesse identique à celui qu'avait originellement leur cellule mère. Mais chaque cellule-mère, au fur et à mesure qu'elle « fait des petits », vieillit, devient stérile et disparaît.

Qu'en est-il des cellules souches de notre corps ? De nombreux travaux suggèrent qu'elles se divisent de manière asymétrique, produisant une cellule ayant les mêmes potentialités que la cellule mère, et une autre cellule qui va s'engager dans un processus de différentiation. Alors qu'on tente de comprendre et de manipuler les cellules souches embryonnaires et adultes, je pense qu'il est important de se demander si ces notions de renouvellement, de plasticité, et de jeunesse ne devraient pas être pensées et explorées en termes de populations cellulaires, de générations successives de cellules éphémères qui naissent, enfantent, vieillissent, deviennent stériles et meurent. Il est possible que l'illusion d'une division à l'identique, d'un « auto » renouvellement, ne soit due le plus souvent qu'à notre incapacité à distinguer les phénomènes discrets, mais cruciaux, de brisure de symétrie qui permettent de donner naissance à ce phénomène encore mystérieux d'un point de vue moléculaire, auquel nous donnons le nom de jeunesse.

La deuxième question importante à laquelle Ketty Schwarz et Anne Fagot-Largeault ont fait allusion concerne le rôle de plus en plus grand accordé à l'épigénétique dans la biologie.

M. Alain Claeys

Pouvez-vous développer sur ce sujet, par rapport à ce nouveau concept qui rentre dans la biologie ?

M. Jean-Claude Ameisen

Il s'agit des relations entre les gènes et leur environnement. Une dimension essentielle de la complexité du vivant est due au fait que les cellules et les corps peuvent utiliser leurs gènes de manières très différentes, et que, à génome identique, différentes potentialités vont s'ouvrir dans différents environnements. Toutes les cellules de notre corps, à quelques rares exceptions près, possèdent tout au long de notre existence exactement les mêmes gènes. Leur capacité à devenir et à demeurer des cellules souches, ou à se transformer dans l'une deux cents familles de cellules différenciées de notre corps, est due au fait que chaque cellule n'utilise pas ses gènes de la même manière. Les interactions, pour partie aléatoires, que chaque cellule établira avec ses voisines vont entraîner des modifications plus ou moins réversibles de l'accessibilité de certains de leurs gènes, et donc des modalités différentes d'utilisation de ces gènes. En d'autres termes, l'environnement externe de la cellule influera sur l'élaboration de son environnement interne, qui lui-même influera à son tour sur les possibilités qu'a la cellule avec son environnement externe. On distingue là toute l'ambiguïté de la notion répandue de « programme génétique ». Les gènes ne déterminent pas l'avenir : ils donnent aux cellules un certain nombre de contraintes et de potentialités - un champ des possibles - dont l'actualisation dépendra de l'histoire particulière des interactions de la cellule avec son environnement.

On sait depuis longtemps que deux cellules _uf d'abeille, génétiquement identiques, peuvent, en fonction de l'environnement extérieur dans lequel elle sont plongées, donner naissance soit à une ouvrière, qui sera stérile et vivra deux mois, ou à une reine, qui sera féconde et vivra dix ans. Cette notion d'épigénétique est ancienne. Mais son importance, et son caractère universel n'ont commencé à être réellement envisagés que depuis une quinzaine d'années.

Jusqu'à quel point les phénomènes de différenciation, qui résultent des modifications d'accessibilité des gènes à l'intérieur des cellules, sont-ils réversibles ? Chez les plantes, contrairement aux animaux, des cellules souches somatiques peuvent spontanément se retransformer, dans certains environnements, en cellules souches embryonnaires, et donner ainsi naissance à un embryon sans passer par des cellules germinales ni par la fécondation. La même transformation est-elle possible, spontanément ou artificiellement, pour des cellules animales et humaines ? Cette question fait actuellement l'objet à la fois de travaux et de controverses.

Vous savez sans doute qu'il y a quelques mois, des travaux publiés dans la prestigieuse revue Cell, mais non encore confirmés par d'autres équipes, ont suggéré que des cellules souches de la moelle osseuse pourraient spontanément se transformer en ovocytes lorsqu'elles migrent dans l'ovaire, sans que l'on sache s'il s'agit de vrais ovocytes, ou de cellules qui ressemblent à des ovocytes mais qui seraient incapables d'être fécondées et de donner naissance à un embryon.

Quelles sont les frontières de la plasticité cellulaire ? Qu'est-ce qui détermine l'accessibilité, ou l'inaccessibilité, de certains gènes ? C'est, par exemple, l'activité de certaines enzymes cellulaires qui modifient l'ADN, par un mécanisme que l'on appelle la méthylation, ou qui modifient la structure des protéines qui entourent l'ADN, par un mécanisme que l'on appelle l'acétylation. On ne sait pas actuellement quelles sont les modifications dans la composition ou la structure moléculaire du corps cellulaire - le cytoplasme - qui permettent à un ovocyte fécondé de donner naissance à des cellules souches embryonnaires, alors qu'une cellule de la peau, possédant les mêmes gènes, en est incapable. L'illustration la plus spectaculaire de cet effet de l'environnement sur les gènes a été apportée par le transfert de noyau : le noyau d'une cellule de peau transplanté dans un cytoplasme d'ovocyte va permettre une utilisation des gènes qui pourra aboutir à la formation d'un embryon.

L'importance de l'environnement est illustrée, à un autre niveau, par la notion de « niche », qu'a évoqué par Ketty Schwarz. Une cellule souche embryonnaire pluripotente d'un blastocyte va, dans l'environnement de ce blastocyte, spontanément et progressivement perdre ses potentialités de pluripotence. Si cette cellule est isolée et cultivée in vitro de manière appropriée, elle va les conserver. Si l'on injecte cette cellule dans un autre blastocyte, elle va participer au développement de l'embryon. Mais si on l'injecte dans un autre environnement, dans une autre « niche », par exemple sous la peau d'une souris immunodéficiente adulte, elle peut entraîner une forme de tumeur.

La même cellule souche embryonnaire, en fonction de l'environnement, de la niche écologique dans laquelle elle est plongée, va donc utiliser ses gènes de manières différentes. Cette notion de niche est cruciale. Elle pose, comme dans beaucoup d'autres domaines de la biologie, la question des liens entre l'intérieur et l `extérieur, entre les gènes et les cellules, entre les cellules et d'autres cellules... La cellule souche participe à la formation et au maintien de sa niche, et la niche participe a la formation et au maintien de la cellule souche. Ces effets de causalité rétroactifs, cette idée apparemment très moderne de causalité en spirale, correspondent, en fait, à ce qu'évoquait Pascal lorsqu'il parlait de « choses à la fois causantes et causées »

La notion d'environnement peut se décliner de nombreuses manières. Un premier niveau d'environnement, pour les gènes, est constitué par l'ADN qui les entoure. Les 98 % de notre ADN qui ne sont pas des gènes, c'est-à-dire qui ne permettent pas la fabrication de protéines, ont reçu le nom d'ADN « poubelle ». Depuis trois ou quatre ans, il a été découvert qu'une partie importante de cet l'ADN « poubelle » permet la fabrication de petits ARN qui régulent l'expression de certains gènes, et qui semblent jouer un rôle important dans le maintien et la transformation des potentialités des cellules souches. Il y a donc l'apparition d'un autre niveau de régulation, qui jusqu'alors était inconnu.

En ce qui concerne les implications médicales des recherches sur les cellules souches, elles concernent probablement la plupart - si ce n'est la totalité - des domaines de la santé et des maladies. Leurs applications thérapeutiques potentielles sont aujourd'hui imprévisibles, mais pourraient dépasser de très loin les des approches de médecine régénératrice au sens strict du terme, fondées sur l'idée d'injecter aux malades des cellules souches pour remplacer des cellules disparues. Par exemple, les maladies neurodégénératives pourraient ne pas être uniquement des maladies liées à la mort excessive des neurones, mais aussi des maladies du renouvellement, liées à la mort de cellules souches neuronales et à l'altération des niches qui sont indispensables à leur survie. Serait-il possible, un jour, de reconstituer ces niches et de permettre ainsi l'émergence et le renouvellement de ces cellules souches ? De manière apparemment paradoxale, les recherches sur les cellules souches conduiront peut-être un jour à des découvertes permettant des approches de médecine régénératrice qui ne nécessiteront pas le recours à des cellules souches embryonnaires pour remplacer les cellules disparues.

Un autre point qui me paraît essentiel concerne les cancers. Les cancers apparaissent de plus en plus comme des maladies des cellules souches. Premièrement, les cancers émergent à partir de cellules souches normales du corps : plus le potentiel de survie et de renouvellement d'une population de cellules souches normales est important et plus est grande la probabilité que la survenue de certaines anomalies génétiques dans ces cellules fasse apparaître un cancer. Deuxièmement, des travaux très récents suggèrent que la plupart des cellules cancéreuses, comme la plupart des cellules normales du corps, n'auraient qu'une très faible capacité de renouvellement : les capacités de renouvellement, de propagation et de résistance aux traitements des cancers seraient dues à la présence de cellules souches cancéreuses. La compréhension des mécanismes qui régulent la survie et le renouvellement des cellules souches normales et anormales a donc des implications importantes pour la compréhension et le traitement des cancers, indépendamment de toute utilisation des cellules souches embryonnaires à visée thérapeutique.

Une autre notion émergeante qui me paraît importante concerne les relations entre les cellules souches, notre vieillissement, et notre longévité. Des travaux récents indiquent par exemple que l'une des manifestations du vieillissement, le fait que les cheveux deviennent gris et blancs, est dû à la disparition des cellules souches qui donnent naissance aux mélanocytes, les cellules qui produisent les pigments des cheveux. D'autres travaux récents concernant les cellules souches musculaires, indiquent que lorsque une souris âgé reçoit du sérum, le liquide sanguin, d'une souris jeune, ses cellules souches musculaires réexpriment les mêmes gènes que les cellules souches musculaires d'une souris jeune, et acquièrent, in vitro tout du moins, les mêmes capacités de renouvellement. Là encore, l'environnement extérieur des cellules souches, l'environnement du corps, semble exercer une influence importante sur les capacités fonctionnelles de ces cellules.

Dans ce contexte, il est important de noter que la loi de bioéthique de 2004 interdit toute recherche sur les cellules souches embryonnaires, sauf si cette recherche est susceptible de permettre « des progrès thérapeutiques majeurs ». Cette restriction risque de freiner les avancées de la recherche dans la mesure où il est très probable que des recherches sur les cellules souches embryonnaires qui n'auraient pas, aujourd'hui, d'applications thérapeutiques prévisibles, pourraient bouleverser les connaissances et conduire, dans l'avenir, à des progrès thérapeutiques complètement imprévus. Le risque, comme cela a été évoqué tout à l'heure à propos de l'utilisation inappropriée du terme « clonage thérapeutique », est de focaliser les recherches sur les seules applications immédiatement prévisibles. Vouloir orienter la recherche biomédicale vers des applications médicalement utiles est une nécessité lorsque les connaissances s'y prêtent déjà ; vouloir systématiquement substituer à l'exploration de l'inconnu une recherche qui serait a priori utile parce qu'on saurait déjà ce que l'on veut trouver, pourrait s'avérer catastrophique à terme pour la recherche. A titre d'exemple, il suffit d'essayer d'imaginer ce qui aurait pu se produire, au niveau de la biologie et de la médecine, si l'on avait restreint, il y a 50 ans, pour des raisons d'ordre éthique ou économique, la recherche sur les gènes aux seules applications prévisibles de thérapie génique : on aurait probablement perdu l'essentiel des acquis de la révolution de la génétique.

M. Alain Claeys

Je voudrais vous interrompre sur ce sujet, qui est à mon sens central, et que l'on va revoir avec une autre table ronde. Cette inscription dans la loi de dire que l'on interdit, avec un moratoire sur cinq ans, sous réserve que les projets de recherche déposés à l'Agence de la biomédecine aient des visées thérapeutiques m'a toujours étonné. Qu'est-ce que cela veut dire concrètement de façon opérationnelle pour un chercheur ? Comment peut-il arriver avec son projet de recherche en expliquant la visée thérapeutique ?

M. Jean-Claude Ameisen

Cela pourrait restreindre tous les projets aux seules recherches à visées d'application thérapeutique qui ont montré leur efficacité chez la souris, du type transfert de cellules souches embryonnaires pour réparer un tissu malade. Il y a un risque important à vouloir limiter a priori le champ des recherches dans un domaine nouveau au développement des applications qui paraissent les plus prévisibles et les plus utiles à un moment donné. D'une manière plus générale, il y a un risque à favoriser dans la société l'idée que les recherches dites appliquées, à visée de développements thérapeutiques à court terme, sont intrinsèquement prioritaires. Toute la dimension véritable de la recherche - l'exploration de l'inconnu, la remise en cause des connaissances, et la découverte de connaissances véritablement nouvelles - risque d'être oubliée et abandonnée.

M. Alain Claeys

Dans cet esprit, si l'on prolonge un peu l'étude de texte, que veut dire « pertinence scientifique » ?

M. Jean-Claude Ameisen

A mon sens, il devrait s'agir de recherches d'une grande originalité, d'une grande qualité scientifique, et posant des questions importantes concernant la santé ou les maladies. Mais je voudrais aborder la question de la raison d'être de cette restriction particulière des recherches, qui semble liée à un problème d'ordre éthique. Je reviens à ce qu'a dit Anne Fagot-Largeault. Il me semble que la recherche sur des cellules isolées à partir d'embryons surnuméraires qui ont été détruits, après abandon du projet parental, et sous condition d'accord des parents, ne pose pas de problème éthique spécifique. Il me semble que cela pose les mêmes problèmes que la recherche sur des cellules extraites d'un foetus mort, ou du corps d'une personne morte, à n'importe quel stade de la vie.

M. Alain Claeys

C'est ce que prévoyait la loi de 1994 qui n'a jamais été appliquée. Toute recherche était interdite, mais au bout de cinq ans, les embryons devaient être détruits.

M. Jean-Claude Ameisen

A partir du moment où il y a destruction, il semblerait étrange de considérer que, après la destruction, on donne un statut de protection à l'embryon qui serait, en ce qui concerne les conditions de recherche sur des cellules isolées après la mort, différent du statut de protection que l'on donne à un f_tus mort ou à au corps d'une personne morte.

Je voudrais maintenant aborder la question du transfert nucléaire. Et il me semble qu'il y a là au moins deux questions.

La première est : qu'est-ce ce qui est de l'ordre de la fécondation, c'est à dire qui se rattache à la conception d'un enfant, et qu'est-ce qui pourrait n'être que de l'ordre d'une simple manipulation cellulaire in vitro ? Tout ce qui aurait pour effet de dissocier les deux notions me semblerait simplifier le problème éthique. Des travaux réalisés chez la souris suggèrent que l'on peut dériver in vitro des ovocytes à partir de cellules embryonnaires. Si, à partir d'une cellule souche embryonnaire humaine, isolée d'un embryon qui a été détruit, l'on obtenait un ovocyte, que l'on transférait un noyau d'une cellule de la peau dans cet ovocyte et que l'on obtenait une nouvelle cellule souche embryonnaire, il me semble que l'on s'éloignerait de plus en plus de la notion de fécondation, et que l'on se rapprocherait de plus en plus de la notion de manipulation cellulaire in vitro. En revanche, la création, à visée de recherche, d'embryons par fécondation in vitro me paraît poser des problèmes éthiques d'une autre nature.

La deuxième question concerne le don d'ovocytes. Tant que la source de cellules receveuse pour le transfert de noyaux est un ovocyte, il faudrait établir une différence très claire, en matière d'information et de protection des donneuse, entre le don d'ovocytes qui est actuellement fait à visée de reproduction, et un don d'ovocytes qui s'inscrirait dans une visée de recherche. Ce sont à mon sens les deux questions qui, dans le contexte d'une éventuelle révision de l'interdiction actuelle de transfert de noyau à visée de recherche, méritent une réflexion sereine et un débat ouvert, qui soient à la mesure des implications éthiques. Peut-on distinguer clairement ce qui est de l'ordre de la fécondation et du projet parental, de ce qui apparaît de plus en plus comme une manipulation cellulaire in vitro ? Le jour où il serait possible de transformer in vitro une cellule de la moelle osseuse en ovocyte ou en cellule embryonnaire, on se retrouverait confronté, de manière radicalement différente, à la question de savoir où commence et où s'arrête la notion de différenciation cellulaire. Plus on entre dans le domaine des manipulations cellulaires, en dehors de tout projet de reproduction, et plus se modifie, à mon sens la problématique éthique.

M. Alain Claeys

Merci beaucoup. Sur le don d'ovocytes, nous y reviendrons en cours de journée. Il faut l'aborder car j'ai besoin de vous entendre sur ce sujet et voir, si demain on autorisait la transposition nucléaire en France, quel encadrement serait nécessaire pour ce don d'ovocyte.

Table ronde n°2 : Les enjeux pour la recherche. La position de la France

M. Alain Claeys

Nous allons passer maintenant à un débat franco-français en examinant les enjeux des cellules souches pour la recherche et la position et l'état des lieux en France. Il est utile que la représentation nationale, ainsi que les citoyens, aient la connaissance la plus juste possible de ce qui se fait en France, des problèmes qui peuvent s'y poser, des crédits qui sont mobilisés, de l'articulation (j'interpellerai le directeur de l'Inserm à ce sujet) entre les organismes de recherche comme l'Inserm et l'Agence de la recherche sur des projets. Nous devons avoir un état des lieux précis sur ces questions.

Vont participer à cette table ronde, et je les en remercie, Christian Bréchot, directeur général de l'Inserm, j'ai excusé pour les raisons que j'ai indiquées Mme Carine Camby, qui ne sera pas présente aujourd'hui, René Frydman, professeur des universités et gynécologue, Mme Evelyne Jouvin-Marche, directrice scientifique adjointe du département du vivant du CNRS, Daniel Louvard, directeur de la section de recherche de l'Institut Curie, membre de l'Académie des sciences, et qui m'a fait le plaisir d'être dans notre Comité de pilotage pour préparer l'étude que nous faisons. Enfin, Michel Van der Rest, directeur du département du vivant du CNRS.

M. Christian Bréchot, directeur général de l'Inserm

Je vais donner le point de vue d'un organisme de recherche dont la mission est la recherche biomédicale et en santé. Nous nous plaçons dans un enjeu majeur qui a été largement rappelé auparavant, avec un besoin de connaissances, de recherche fondamentale (ce point a été soulevé mais je voudrais insister) et un besoin de transfert de connaissances à des applications cliniques.

Avant d'avancer, je voudrais d'abord indiquer les programmes de recherche en cours et les enjeux pour nous dans les années qui viennent, pour ensuite aborder la question, qui rejoindra la discussion qui a déjà eu lieu, sur l'aspect adapté ou inadapté de la législation en cours vis-à-vis des ambitions dont nous parlons.

L'Inserm a, depuis plusieurs années, engagé des moyens importants dans ce domaine. Sans détailler les chiffres, l'Inserm dépense environ 15 M€ en coût global pour les unités qui travaillent dans ce secteur. Point très important par rapport à la question que vous avez posée sur l'Agence nationale de la recherche, depuis 2001, l'Inserm a, avec plusieurs partenaires, en particulier l'AFM, la Juvenile Diabetes Research Foundation, l'association Vaincre la mucoviscidose, le ministère de la Recherche, etc., soutenu des programmes à hauteur de 8 à 10 M€ au total sur projets, conduisant à près de quatre-vingts projets de recherche déposés. Je cite ce chiffre pour signaler qu'il existe un vrai besoin de clarification de la situation et une vraie demande de la part d'un grand nombre d'équipes. L'Inserm s'est engagé sur les cellules souches adultes au même titre qu'embryonnaires.

M. Alain Claeys

Vous dites que vous consacrez 15 M€ à la recherche sur les cellules souches adultes et embryonnaires, et parallèlement, vous avez des programmes sur projets pour 10 M€ avec un certain nombre d'organismes. Comment ce deuxième poste va s'articuler avec l'Agence nationale pour la recherche ?

M. Christian Bréchot

C'est ce que j'aimerais savoir. Ce n'est pas au Directeur de l'Inserm de préjuger des décisions qui seront prises sur l'ANR. Dans la demande de l'Inserm, ainsi que de beaucoup d'autres partenaires qui ont été proposés la semaine dernière au conseil d'administration de l'ANR, une action spécifique de celle-ci a été clairement discutée de façon générale sur la médecine régénérative, en liaison avec ce que font les organismes. Ce que nous souhaitons, cela fait partie de nos demandes, et c'est majeur pour 2006, c'est qu'il y ait une action de l'ANR sur projet, qui soit complémentaire des actions faites dans les organismes.

Avant d'avancer, je voudrais signaler un point qui me semble fondamental. Un certain nombre de ces actions incitatives conduisent à des projets européens. Il est fondamental que la France, de façon concrète, et pas seulement dans les mots, s'inscrive dans des projets européens. Ainsi, le projet GENOSTEM sur les cellules souches adultes mésenchymateuses, est venu de ces actions incitatives pour un programme de 8,6 M€ qui inclut vingt-cinq équipes au niveau européen. Il existe actuellement au moins six projets européens qui sont basés sur l'utilisation de ces cellules souches.

Enfin, l'Inserm, dans le cadre législatif sur lequel nous reviendrons, a participé à l'importation de vingt-trois lignées de cellules souches embryonnaires (ES), soulignant par là le besoin réel, puisque depuis la mise en place du Comité ad hoc un grand nombre de lignées ont été importées. Ce qui nous paraît très important, ce sont les besoins de recherche fondamentale, et les conséquences thérapeutiques, en particulier pour des pathologies comme le cancer, les maladies neurodégénératives, et aussi beaucoup d'autres pathologies. J'ai insisté sur l'aspect européen. Notre demande est l'intégration de la France dans les actions de constitution de banques de cellules internationales. C'est un point fondamental, qui ne pourra être obtenu que s'il y a une clarification de nos possibilités en termes de type de recherche.

M. Alain Claeys

De quelle clarification s'agit-il ?

M. Christian Bréchot

Je vais y venir, mais c'est ce qui a déjà été dit concernant les décrets d'application réellement pris, les modalités d'utilisation réellement définies.

M. Alain Claeys

Aujourd'hui, avec la législation en place et les dérogations possibles, les équipes peuvent-elles participer sans problème aux appels d'offres européens ?

M. Christian Bréchot

La réponse est clairement négative. Nous sommes en négociation perpétuelle. Il nous paraît également essentiel de pouvoir disposer de centres de recherche et de référence sur les cellules souches. Ce sont des actions menées sur plusieurs sites en France. Enfin, cette application à la clinique des pistes potentielles passe par le développement des centres d'investigation clinique, en particulier en biothérapie, avec l'ensemble des partenaires. Un ensemble d'actions peut être réalisé. Au niveau national, il y a une opportunité réelle de développer des actions ambitieuses avec les partenaires majeurs que sont les autres organismes en partenariat avec l'ANR. Elles peuvent s'appuyer encore une fois sur la participation à ces banques internationales.

Je voudrais citer une action très importante qui pose clairement la question de la situation de la France actuellement. Il s'agit de ce que l'on appelle l'International Stem Cell Forum. C'est un forum mis en place à l'initiative du Royaume-Uni, qui consiste à la fois à évoluer vers des banques de cellules souches embryonnaires, mais également, et c'est au moins aussi important, à en définir la qualité, les modalités d'utilisation, et à éviter que ne circulent au niveau international des lignées dont les qualités et les possibilités d'utilisation sont quelquefois un peu douteuses.

L'Inserm s'est trouvé, comme ses autres partenaires français, dans une situation un peu délicate, dans la mesure où nous avons été présents dès le début dans ces actions. Il est clair que si nous souhaitons continuer à participer à ces forums, et cela rejoint votre question sur les programmes européens, nous avons besoin de montrer rapidement que nous pouvons effectivement travailler sur ce type de cellules.

Je voudrais également dire que nous considérons également comme très important, et de la responsabilité de l'Inserm, d'animer un certain nombre de forums, de discussions, d'euro-conférences sur cette thématique. Le comité HERMES joue un rôle important.

Pour terminer, et c'est fondamental du point de vue de notre organisme, le cadre actuel nous permet-il de répondre réellement à ces ambitions ? La réponse est seulement partiellement positive. La « demande » de l'Inserm, est la mise en place la plus rapide possible des textes d'application. Le Comité ad hoc a permis, ce dont il faut le remercier, de gérer une situation transitoire. J'ai mentionné le fait que vingt-trois lignées avaient été importées. Sans aucune polémique, mais simplement pour analyser, je voudrais rappeler que l'Inserm a beaucoup poussé pour la mise en place de ce Comité ad hoc. À l'époque, certaines personnes nous objectaient que ce n'était pas la peine, parce que les décrets d'application allaient être pris de façon instantanée. Je crois que c'était mieux de faire ce Comité ad hoc. Il faudra suivre avec attention les propositions qui sont faites concernant l'utilisation de cellules souches générées par transfert nucléaire, en tenant compte de tous les éléments du débat, mais ce n'est pas mon rôle d'intervenir sur le sujet.

Pour terminer, quelles que soient les dispositions, ce qui a été dit tout à l'heure me paraît fondamental : ne pas lier uniquement ces recherches à la notion de progrès thérapeutique majeur. Pour un organisme de recherche comme l'Inserm, cela nous paraît tout à fait fondamental.

M. Alain Claeys

Monsieur le Directeur, je voudrais vous poser une question qui nous est souvent posée. Sur les crédits consacrés aux cellules souches par l'Inserm, quelle est la part des programmes de recherche sur les cellules souches adultes et embryonnaires ?

M. Christian Bréchot

Elle est de façon immensément majoritaire sur les cellules souches adultes, pour des raisons qui relèvent simplement de la loi.

M. Alain Claeys

Je donne la parole à René Frydman.

M. René Frydman, professeur des universités, gynécologue-obstétricien

Je vais donner le point de vue d'un médecin de base, et non pas d'un directeur d'organisme comme mon voisin, et évoquer les colloques qui se tiennent sur le plan international, au sein desquels, effectivement, la position française est très mauvaise. J'ai assisté dernièrement à un colloque rassemblant cinq mille personnes aux États-Unis autour des développements des travaux réalisés à partir des cellules souches embryonnaires, domaines dans lesquels nous ne sommes que spectateurs, et en difficulté. Il faut avoir aujourd'hui dans ce domaine une vision mondiale comme l'a déjà souligné Ketty Schwarz.

Concernant les centres de fécondation in vitro, on peut rappeler quelques chiffres : il y a en Chine deux cents centres de fécondation in vitro, il y en a soixante-dix au Pakistan et un peu partout dans le monde. Je ne dis pas qu'ils sont tous bien gérés sur le plan des lois bioéthiques, puisque la plupart n'en ont pas. Mais cela donne des occasions pour progresser dans la connaissance, ce que, malheureusement, nous ne sommes pas en droit de faire malgré nos acquis, compte tenu de notre réglementation.

Je voudrais insister sur un premier point qui concerne les embryons surnuméraires, pour redire que la situation française est un peu paradoxale.

Lorsqu'on avait pu enfin avoir un état des lieux sur les embryons congelés en France, tout le monde avait été effrayé par leur nombre élevé. Ceci est lié à vingt ans de stockage. Les congélations embryonnaires datent en France de 1985-1986 et les équipes ont attendu la loi de 1994 avant de savoir ce qu'il fallait faire. En 1994, on avait une autorisation de détruire les embryons qui étaient conçus jusqu'à cette date, mais on ne se prononçait pas par rapport aux embryons qui rentraient dans la prochaine législature, dite de cinq ans, mais qui en fait a duré dix ans. Comme il y avait une incertitude sur les embryons avant 1994 et après cette date, la plupart des équipes ont préféré ne rien faire en attendant d'avoir l'information qui aurait dû intervenir en 1999, mais qui est arrivée en 2004, avec des décrets qui ne sont toujours pas parus.

Finalement, la plupart des embryons sont toujours conservés, d'où l'importance du stock. Selon l'idéologie que l'on soutient, on peut mettre en avant ces chiffres en soulignant un aspect un peu effrayant par rapport à une situation qu'il faut expliciter. Par ailleurs, je crois savoir, mais d'autres chercheurs sont sans doute plus à même que moi d'en parler, que finalement, pour la constitution des lignées, il y a besoin de beaucoup moins d'embryons qu'on ne le pense, à partir du moment où il s'agit d'embryons ayant la capacité de se développer. Il y a donc une balance entre ce nombre très élevé d'embryons qui sont dans les cuves des laboratoires français, dont une part (environ 20 à 25 %) est en principe destinée à la recherche, selon la volonté des géniteurs. Ces embryons ne sont donc pas utilisés, mais leur nombre, pour l'établissement des lignées, est sûrement largement suffisant, et même trop.

M. Alain Claeys

A combien leur nombre peut-il être établi?

M. René Frydman

Le dernier recensement comptabilisait autour de soixante-dix mille embryons congelés, dont la moitié est en cours d'attente, et l'autre moitié se divise entre le don à autrui, la destruction pure et simple et la destruction avec recherche, puisque l'on a introduit très récemment cette différence. Aujourd'hui, avec l'environnement, la médiatisation, les réflexions qui ont lieu, et même le référendum suisse, pour ne faire référence qu'à celui-ci, lorsqu'on pose la question à des couples qui n'ont plus de projet parental ou qui n'acceptent pas le don à autrui, la destruction s'accompagne pour beaucoup, plus qu'auparavant, d'une possibilité de recherche au cours même de cette destruction.

M. Alain Claeys

Vous êtes la deuxième personne à évoquer le référendum suisse. En tant que chercheur et scientifique, mais aussi en tant que citoyen, s'agit-il d'une procédure sur un tel sujet qui vous paraît correcte ?

M. René Frydman

Aujourd'hui, nous sommes en France dans une situation théoriquement d'autorisation selon la loi, mais de non-application dans la réalité compte tenu de la non publication des décrets. Nous avons déjà connu cela pour le diagnostic préimplantatoire. Plutôt qu'un référendum qui va encore repousser les choses, on souhaite que les décrets sortent et qu'on puisse les appliquer, au moins pour une part. Quitte à revoir les points qui sont soulevés sur, peut-être, d'autres modifications.

Une des particularités que l'on peut avoir, parmi d'autres équipes, qui sont justement liées aux diagnostics génétiques préimplantatoires, concerne le plan cognitif. Je rejoins en cela mes collègues sur la nécessité d'employer des mots plus larges comme la recherche scientifique dont une des finalités sera de proposer des thérapeutiques.

Une visée cognitive est extrêmement importante, c'est le premier but de la démarche scientifique. Il faut d'abord comprendre pour pouvoir utiliser. Dans le domaine de la reproduction, puisque les autres chercheurs pourront parler des thèmes plus généraux, il existe trois thématiques qui sont très intéressantes, sur la formation du tissu trophoblastique du placenta, qui est une source de connaissance très importante, et que l'on pourrait aborder par ces techniques. Il y a également la création de cellules germinales, qui a été évoquée chez l'animal, la création d'ovocytes ou de spermatozoïdes, dont il faudrait vérifier la pertinence et l'efficacité. Outre le fait qu'elles pourraient s'inscrire dans un programme à visée thérapeutique, elles pourraient également être une source d'ovocytes, comme cela a été évoqué, ce qui court-circuiterait le problème du don. Cela reste encore des questions sans réponse mais mérite une réflexion.

On peut citer également les embryons qui présente des altérations génétiques, chromosomiques ou géniques. Certains laboratoires ont, du fait de la possibilité du diagnostic génétique préimplantatoire, une source cognitive très importante. En effet, on n'attend pas pour détruire ces embryons, puisqu'on les détruit chaque jour. Lorsqu'il s'agit d'embryons atteints, nous les détruisons, nous ne les conservons pas, puisqu'ils n'ont aucune destinée. Une des questions serait de savoir si dès aujourd'hui, on ne peut pas considérer que ce sont des déchets opératoires et, en tant que tels, on pourrait pratiquer, au moins sur ceux-là, des recherches qui sont fort intéressantes, et pour lesquelles je signalais qu'au congrès du mois d'octobre plusieurs communications avaient été faites.

On a le sentiment qu'il y a une évolution, et la réunion d'aujourd'hui en est la preuve. Il existe une tendance à espérer d'une part l'application de ces décrets et d'autre part le soutien des organismes de recherche. Du fait du retard de la loi, il existe encore un manque de lisibilité entre tous les participants qui pourraient donner un soutien à la création d'unités. Celles-ci se doivent d'être de niveau international et non pas saupoudrées car la convergence d'un certain nombre de talents est nécessaire pour pouvoir avancer et être transparents. On serait tentés de dire qu'avec ces décrets qui s'annoncent, cette immense possibilité que l'on voit, il faudrait qu'émergent des efforts pour concentrer les moyens.

Un des points fondamentaux que nous devrons examiner concerne la création de postes d'accueil, de postes fléchés, quels que soient les organismes ou les moyens. Nous voyons actuellement avec une certaine tristesse des chercheurs français qui se consacrent à ce domaine de recherche émigrer, justement parce qu'ils n'ont pas la possibilité de travailler sur les cellules souches, en particulier embryonnaires. Tout récemment, une chercheuse française vient d'être engagée à Harvard, et nous ne pouvons pas le faire ici.

Il faudrait véritablement, et très rapidement, prévoir une sorte de plan d'urgence, comme il y en a eu beaucoup en santé. Cela n'a pas ici la même importance que les grands plans de type cancer, mais plus que les moyens en matériel, et plus que les idées qui circulent, ce qui va nous manquer ce sont pour commencer dans des espaces bien définis, une poignée d'hommes et de femmes qu'il faut attirer, voire réattirer, car ils ne sont plus là. Il faudrait dans ce sens créer une école de formation sur ce qui s'annonce être quelque chose de très prometteur.

M. Alain Claeys

Merci beaucoup. Avant de continuer, je voudrais que l'on apporte une précision. Mme Camby est absente, mais je voudrais que l'on soit clair sur la loi et sur les difficultés que vous rencontrez aujourd'hui. L'article 37 de la loi prévoyait des mesures dans l'attente des décrets. Il était indiqué : « À titre transitoire, et jusqu'à la date où seront publiés les décrets en Conseil d'Etat, le ministre chargé de la Santé et le ministre chargé de la Recherche peuvent autoriser conjointement par arrêté l'importation à des fins de recherche des cellules souches embryonnaires, des protocoles d'étude et de recherche sur ces cellules souches embryonnaires importées dans le respect des conditions suivantes. » Sur l'importation et sur l'accord de protocole d'étude, ceci est possible aujourd'hui. L'Agence de la biomédecine est-elle opérationnelle sur ce point aujourd'hui ?

Mme Evelyne Jouvin-Marche, directrice adjointe du département du vivant du CNRS

Une réunion du conseil d'administration a lieu demain et ce point sera soulevé.

M. Alain Claeys

Concrètement, lorsqu'une équipe veut importer ou déposer un protocole de recherche, comment cela se passe-t-il ?

Mme Marie-Odile Ott, responsable du secteur « Recherche » et des programmes internationaux de l'Agence de la biomédecine

L'Agence de la biomédecine n'est pas encore à même de délivrer ces autorisations. Elle attend également la publication du décret concernant la recherche sur l'embryon. Pour le moment, le Comité ad hoc transitoire est toujours piloté par le ministère de la Recherche et il siège ce matin même.

M. Alain Claeys

Depuis que la loi a été promulguée, combien de projets de recherche ou de demandes d'autorisation d'importation ont été déposés ?

Mme Marie-Odile Ott

Environ treize équipes ont déposé des dossiers de demandes d'autorisation d'importation, de conservation et de projets de recherche. Le nombre de projets doit être de dix-sept, certains chercheurs ayant déposé quatre projets, d'autres deux et d'autres un.

M. Alain Claeys

Ces projets ont-ils été validés ?

Mme Marie-Odile Ott

Certains sont encore en cours d'examen.

M. Alain Claeys

Pour quelles raisons, s'il existe ce Comité ad hoc, des équipes ne peuvent-elles pas concourir à des appels d'offres européens ?

M. René Frydman

Nous avons rencontré une difficulté, que nous avons résolue en partie, du point de vue de la législation européenne au moment de la mise en place des appels d'offres du Sixième PCRDT. Celle-ci était liée au caractère transitoire du Comité ad hoc. Nous avons dû travailler de façon approfondie avec la Commission pour que la participation des équipes françaises soit admise. C'était simplement une demande de clarification de la part de la Commission.

M. Philippe Ménasché

Mme Ott a répondu. Il faut d'abord rendre hommage au Comité ad hoc, qui a beaucoup travaillé. Il faut aussi souligner le décalage auquel Ketty Schwarz faisait allusion, entre le temps scientifique et le temps administratif. Dans un exemple précis, il a fallu dix mois pour obtenir l'autorisation d'importation. Ce délai, dans un domaine qui évolue aussi vite, représente indiscutablement une perte de temps et une perte de chance. Il y a là cet amour de la complexification administrative et réglementaire, alors qu'on est dans un domaine où il faudrait aller rapidement, ce qui n'est pas le cas.

M. Alain Claeys

Je veux bien croire que l'on est un pays où la complexité administrative est forte, mais il faudra m'expliquer pourquoi il a fallu plus de quatre ans entre la loi et le décret d'application pour que le diagnostic préimplantatoire puisse voir le jour dans notre pays. Quand on nous a demandé, avec Claude Huriet, d'évaluer la loi de 1994, à la fin 1997, les décrets d'application, entre autres celui-là, n'étaie